Científicos del descubren un nuevo mecanismo de resistencia a la quimioterapia

élula tumoral tratada con los inhibidores de ATR desarrollados en el CNIO. En verde, las roturas en el ADN de las células generadas por el tratamiento. En azul, los cromosomas. /CNIO

La evolución de la resistencia a la quimioterapia es una de las mayores causas de fracaso en los tratamientos con fármacos oncológicos. Un estudio dirigido por el jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Óscar Fernández-Capetillo, ha identificado un nuevo factor determinante en la resistencia a la quimioterapia. Para ello ha trabajado con los inhibidores de la quinasa ATR, una estrategia para el tratamiento del cáncer descrita por el grupo en años anteriores y que podría comenzar a ensayarse en humanos en 2017, según el investigador. El responsable es una proteína frecuentemente incrementada en las células cancerosas, la CDC25A. Este descubrimiento, que se ha publicado en la revista Molecular Cell, abre la puerta a nuevas terapias más eficaces y a predecir aquellos pacientes en los que funcionarán mejor.

El objetivo de muchos de los agentes usados en quimioterapia es destruir el ADN de las células cancerosas. En este caso, la estrategia del CNIO tiene como diana una proteína responsable de reparar el genoma, la quinasa ATR, que “está presente en todas las células, tanto en las sanas como en las cancerosas, pero en las tumorales su función es aún más vital porque su genoma está altamente fragmentado y necesita ser reparado frecuentemente para no desestabilizarse y morir”, dice Fernández-Capetillo. Inhabilitar a este guardián del genoma en una célula tumoral es una catástrofe para ella, añade, “es como matar al bombero en medio de un incendio forestal”. Esto explica por qué este tratamiento es más tóxico en tumores y no tanto en los tejidos sanos que los rodean.

CRISPR COMO ALIADO

En este trabajo, los investigadores han tratado de anticiparse a posibles resistencias al tratamiento que puedan surgir en la clínica. Para identificar posibles mutaciones que puedan convertir a las células en resistentes a inhibidores de ATR, los investigadores contaron con un aliado recién llegado: la tecnología de alteración del genoma CRISPR. Usando esta tecnología, desarrollaron una colección de células en la que cada una tenía mutado un gen distinto. “Teniendo en cuenta que un ratón tiene alrededor de 20.000 diferentes, con otra técnica de modificación de ADN generar una colección de mutantes como esta hubiera llevado mucho más tiempo”, explican Sergio Ruiz y Cristina Mayor-Ruiz, primeros autores del trabajo.

Al someter a las células a la inhibición de ATR se pudieron aislar algunas resistentes al tratamiento y posteriormente identificar la mutación que portaban. Se demostró que células con mutaciones en el gen CDC25A sobrevivían.

“CDC25A es una proteína que suele estar altamente expresada en tumores”, explica Fernández-Capetillo. “El presente trabajo sugiere que una manera de identificar pacientes que respondan mejor al tratamiento es determinar aquellos en los cuales los niveles de esta proteína en el tumor son mayores“. Además de encontrar una mutación que vuelve a las células resistentes al tratamiento, los investigadores identificaron también un tratamiento que era capaz de eliminar a las células resistentes.

MÁS EFICAZ EN TUMORES INESTABLES

Los derechos para desarrollar los fármacos basados en inhibidores de la proteína quinasa ATR desarrollados en el CNIO los tiene la empresa Merck Serono, con la que el Centro llegó a un acuerdo en 2013 a cambio de unos ingresos potenciales de 19 millones de euros.

Para Fernández-Capetillo los resultados del estudio y de las investigaciones que continúan en el CNIO ayudarán a la farmacéutica a seleccionar los pacientes más adecuados para los ensayos clínicos con quimioterapia. “Los tumores que parecerían más sensibles a este tratamiento son aquellos más inestables, en los que su genoma está más dañado; lo que los hace más dependientes de la acción reparadora de ATR para subsistir”, explica. Adelanta que, de momento, han identificado dos tipos tumorales —en ratones— contra los que muestran una mayor eficacia, resultados que esperan publicar a lo largo de este año.

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Fundación Botín y el Banco Santander a través de Santander Universidades, la Fundació La Marató de TV3, el Howard Hughes Medical Institute y el Consejo Europeo de Investigación (ERC).

Artículo de referencia:

A Genome-wide CRISPR Screen Identifies CDC25A as a Determinant of Sensitivity to ATR Inhibitors. Sergio Ruiz, Cristina Mayor-Ruiz, Vanesa Lafarga, Matilde Murga, Maria Vega-Sendino, Sagrario Ortega, Oscar Fernandez-Capetillo. Molecular Cell (2016). doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2016.03.006

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